Игра открывает новую эпоху франшизы Resident Evil рассказом о событиях, произошедших после распада Umbrella Corporation. Революционная камера с видом из-за плеча приходит на смену фиксированной камере из прошлых частей и позволяет добиться беспрецедентной динамичности игрового процесса, получившей широкое признание критиков.

Как только стало известно, что в экологической катастрофе невиданных масштабов в Раккун-Сити повинна Umbrella, корпорация была немедленно ликвидирована. Леон С. Кеннеди, которому удалось выжить после инцидента, стал спецагентом в личном распоряжении президента США. Когда дочь президента похищают, Леон, основываясь на показаниях свидетелей, отправляется в холодную европейскую деревню, где его ждет новая тайна...